Lésions de l'ADN et systèmes de réparation (NHEJ, HR ; ATM/ATR/p53)

Chapitre 2.2

Lésions de l'ADN et systèmes de réparation (NHEJ, HR ; ATM/ATR/p53)

Les rayonnements ionisants (RI) exercent leurs effets délétères cellulaires principalement par l'intermédiaire des espèces réactives de l'oxygène (ROS), qui induisent des lésions de l'acide désoxyribonucléique (ADN) conduisant à la mort cellulaire et à des mutations [17]. Le spectre des lésions est large : altérations oxydatives des bases, cassures simple brin (CSB), cassures double brin (CDB) — lésion la plus létogène — et pontages inter- et intra-brins. La cinétique de délivrance de la dose conditionne la nature et la sévérité du dommage : une dose administrée sur une courte période est plus efficace pour produire certains types de dommages biologiques, notamment les CDB, que la même dose étalée dans le temps [11]. Sur le plan épidémiologique et mécanistique, il est clairement établi que le cancer est la conséquence directe et aléatoire d'une lésion de l'ADN dans une cellule capable de se diviser [7]. L'exposition aux RI provoque également des effets aigus quasi immédiats par mort cellulaire et lésions tissulaires, et peut générer des pathologies différées, dont le cancer, par l'induction de mutations dans les cellules survivantes [12].

La réponse cellulaire aux dommages de l'ADN repose sur un réseau de signalisation intégré dont les kinases ATM et ATR sont les chefs d'orchestre. Ces kinases phosphorylent de multiples effecteurs, déclenchant l'activation de points de contrôle du cycle cellulaire et la réparation. Les CDB, lésions critiques, sont prises en charge par deux voies principales : la jonction d'extrémités non homologues (NHEJ), rapide mais potentiellement fautive, active en toutes phases du cycle, et la recombinaison homologue (HR), fidèle mais restreinte aux phases S/G2 lorsqu'une chromatide sœur est disponible comme matrice. La signalisation ATM/ATR active notamment p53, qui orchestre l'arrêt du cycle, l'apoptose ou la sénescence. Des données mécanistiques récentes montrent que l'expression de l'ATM phosphorylée (pATM), marqueur de la réponse aux dommages de l'ADN, et de γ-H2AX, marqueur de la réparation, dans les lymphocytes circulants, peut constituer un biomarqueur sensible des dommages radio-induits de l'ADN [9]. Par ailleurs, la perte de FANCD2, protéine de la voie Fanconi impliquée dans la réparation des pontages inter-brins, altère la capacité à réparer les cassures simple ou double brin après exposition aux RI [10]. Le rôle de p53 s'étend au-delé de la seule réponse aux dommages : des études métabolomiques chez la souris montrent qu'une déficience en p53 s'accompagne d'une réponse métabolique urinaire atténuée après irradiation corporelle totale, suggérant un rôle régulateur large dans la réponse physiologique au stress radiatif [8].

La fidélité de la réparation conditionne le destin cellulaire : une réparation correcte restaure l'intégrité du génome, tandis qu'une réparation fautive — notamment via le NHEJ classique ou la synthèse translésionnelle — génère des mutations, des délétions, des translocations, sources d'instabilité génomique. Cette instabilité peut se propager aux générations cellulaires filles et constituer le substrat de la cancérogenèse. Sur le plan épidémiologique, la relation dose-réponse pour le risque de cancer est bien décrite par un modèle linéaire simple, y compris dans le domaine des faibles doses [19]. Concernant le risque héréditaire, les données disponibles chez les survivants de la bombe atomique, les survivants de cancers de l'enfance et les travailleurs exposés professionnellement ne fournissent que peu ou pas de preuves convaincantes et cohérentes d'un excès de syndromes cytogénétiques, de troubles monogéniques, de malformations, de mortinaissances, de décès néonatals, de cancers ou de marqueurs cytogénétiques indiquant une augmentation des mutations génétiques héréditaires chez les parents exposés [21, 22]. Ces constats épidémiologiques, à interpréter avec prudence compte tenu des limites de puissance statistique, ne contredisent pas l'existence d'un risque théorique mais en suggèrent une amplitude faible à ces niveaux d'exposition.

La radiosensibilité individuelle est un concept central pour la santé au travail. Des données génétiques récentes indiquent que les femmes porteuses de certaines mutations géniques augmentant leur susceptibilité au cancer du sein — notamment ATM, TP53 et BRCA1/2 — pourraient être particulièrement à risque vis-à-vis des effets cancérogènes de l'exposition aux RI [1, 2]. Les porteurs de mutations du gène ATM constituent ainsi un sous-groupe identifiable de sujets radiosensibles [4]. Les variants pathogènes d'ATM sont par ailleurs associés à un risque accru de cancer du pancréas et de l'ovaire [5], et les variants missense rares probablement pathogènes d'ATM sont associés à une augmentation dose-dépendante du risque de cancer du sein controlatéral [6]. Ces données, de niveau de preuve émergent à épidémiologique, plaident pour une attention particulière aux antécédents familiaux et personnels de cancers dans l'évaluation de l'aptitude de travailleurs exposés. Elles soulèvent la question — non encore tranchée par des recommandations consensuelles — d'un dépistage ciblé des prédispositions génétiques chez les sujets amenés à travailler en zone contrôlée, dans le respect du cadre éthique et réglementaire.

Pour le médecin du travail, ces données mécanistiques et épidémiologiques se traduisent en plusieurs axes d'action. Le contrôle de l'exposition du personnel hospitalier repose sur la dosimétrie individuelle, avec un dosimètre porté pendant l'utilisation des systèmes d'imagerie et dont le résultat est analysé mensuellement [3]. Les installations émettrices de RI doivent faire l'objet d'un contrôle périodique conformément à la réglementation en vigueur [16], et la cartographie dosimétrique d'ambiance permet d'identifier des « points chauds » non détectés par la seule dosimétrie individuelle [18]. La protection contre le rayonnement diffusé, notamment par le double usage d'écrans, reste nécessaire même si un niveau résiduel d'exposition ne peut être totalement exclu [15]. Le médecin du travail doit également veiller à la surveillance des effets déterministes, telle la cataracte radio-induite — effet reconnu du cristallin, dont l'origine professionnelle est rarement rapportée mais doit être évoquée, notamment en cas d'exposition aux rayonnements thermiques sans protection individuelle adaptée [13, 14]. Enfin, l'identification des travailleurs potentiellement radiosensibles (antécédents familiaux de cancers du sein/ovaire/pancréas, syndromes de prédisposition connus) doit s'intégrer dans l'évaluation individuelle du risque, sans toutefois conduire à une exclusion systématique mais à une optimisation de l'affectation et du suivi.